Während der etwa dreimonatigen Mission wurden an Bord der Internationalen Raumstation vorwiegend wissenschaftliche Experimente betreut und die Station in einem guten Zustand gehalten. Ein Großteil der mehr als 200 aktuellen Experimente läuft automatisch oder von der Erde aus gesteuert ab. Ein weiterer Teil beschäftigt sich mit den körperlichen und psychischen Veränderungen, denen der Mensch bei längerem Aufenthalt in der Schwerelosigkeit bzw. in relativer Isolation ausgesetzt ist. Dazu gibt es eine Vielzahl von Apparaturen, mit denen Untersuchungen angestellt werden. So werden regelmäßig EKG oder EEG genommen, mitunter auch über Nacht, der Körper mittels Ultraschall „durchleuchtet“, die Tätigkeit des Herz-Kreislauf-Systems studiert, Veränderungen im Körper über Blut- und Urinproben nachvollzogen und mittels spezieller Diäten, sportlicher Betätigung oder Medikamenten versucht, dem Muskelschwund, Knochenabbau sowie einer Schwächung des Immunsystems entgegen zu wirken. Zur psychologischen Betreuung gehören vertrauliche Konferenzen der Raumfahrer mit Spezialisten am Boden sowie das Ausfüllen elektronischer Fragebogen oder das Absolvieren von Tests am PC.

Daneben spielte auch die Erderkundung eine große Rolle, da man recht flexibel auf bestimmte Ereignisse reagieren konnte. Von Interesse waren hier vor allem außergewöhnliche Wetterphänomene, Umweltverschmutzungen oder katastrophale Ereignisse auf der Erde. Teilweise wurden Kameras aber auch von Schüler- oder Stundentengruppen am Boden gesteuert bzw. programmiert.

Zusätzliche Experimente mit überschaubarem Betreuungsaufwand waren biologische Studien, beispielsweise an Pflanzen, Fischen oder Bakterienkulturen und physikalisch-technische Untersuchungen. Zu letzteren zählte Plasmakristall 3 plus, welches insbesondere in den letzten Wochen der Mission mehrfach aktiviert wurde. Hier wurde die Entwicklung geladener Partikelwolken in der Schwerelosigkeit erfasst. Dabei bildeten sich unter verschiedenen Druck- und Temparturbedingungen Zusammenballungen von Teilchen, die einer Kristallbildung ähneln können.

Zunächst bereitete man den Abflug des unbemannten Transportraumschiffes ATV 3 Edoardo Amaldi vor. ATV 3 koppelte am 29. März am Heck der ISS an und wurde anschließend entladen. Mehrfach wurden Bahnanhebungsmanöver mit den Triebwerken des Frachters absolviert. Dabei wurde die mittlere Bahnhöhe erneut erheblich angehoben. Schließlich wurden nicht mehr benötigte Materialien und Abfälle ins ATV geladen.

Die Abkopplung sollte eigentlich am 26. September erfolgen, musste jedoch um 2 Tage verschoben werden, da das ATV auf den Befehl zum Ablegen nicht reagierte. Das Problem bestand darin, dass das per Funk gesendete Kommando versehentlich die falsche Raumfahrzeugnummer (34 anstelle 35) enthielt. Natürlich antwortete das ATV auf den Befehl nicht, da es ja eigentlich nicht gemeint war.

Am 28. September klappte dann das Ablegen. Am 2. Oktober wurden die Triebwerke für fast 14 Minuten zum ersten Bremsschub gezündet, 3 Stunden später noch einmal für gut 15 Minuten. Das Raumschiff trat am 3. Oktober, etwa 3.30 Uhr MESZ in dichte Schichten der Erdatmosphäre ein, zerbrach und verglühte größtenteils. Während des Auseinanderbrechens wurden Daten über Beschleunigung und Temperatur von einem REBR genannten Gerät erfasst und via Satellitentelefon an eine Bodenstation übermittelt.

Bereits einen Tag zuvor testete man im russischen Teil ein neuartiges Kommunikationssystem. Dabei werden Daten mittels eines Laserstrahles zur Erde übermittelt. Hier wurden die Impulse von einer Bodenstation im Nordkaukasus empfangen. Bei diesem ersten Test wurden insgesamt 2,8 GByte Informationen mit einer Datenrate von 128 MBit/s übertragen. Der erfolgreiche Test ebnet nach Worten Verantwortlicher den Weg für eine breite Einführung derartiger Systeme in der Raumfahrt. Mit derartigen Systemen ließen sich Datenübertragungsraten bis zu 10 GBit/s erreichen.

Am 4. Oktober wurden 4 japanische Kleinsatelliten sowie ein Cubesat der Universität Hanoi (Vietnam) mit einer speziellen Vorrichtung vom Kibo-Modul aus ins All katapultiert. Startanlage und Satelliten waren zuvor vom Transportraumschiff Kounotori 3 zur ISS transportiert worden. Bei den Satelliten handelt es sich um Raiko, FITSat 1, We Wish, F-1 und TechEduSat.

Raiko ist quaderförmig mit kleinen Solarzellenpaneelen, wurde von den Universitäten Wakayama und Tohoku entwickelt und soll mehrere Aufgaben übernehmen. Zum einen sollen Bilder der Erde über eine Kamera mit Fischaugenlinse gemacht werden. Außerdem wird durch ihn die Messung der Relativgeschwindigkeit gegenüber der ISS ermöglicht. An Bord gibt es einen experimentellen Sternsensor, eine entfaltbare Membran zum beschleunigten Abstieg aus der Umlaufbahn, Bahnvermessung über Dopplereffekt sowie Hochgeschwindigkeitsdatenübertragung im Ku-Band-Bereich.

We Wish ist ein würfelförmiger Minisatellit mit einer Kantenlänge von knapp 10 cm und einer Masse von etwa 1 kg. Er wurde von Meisei Electric gebaut und dient der Ausbildung. Außerdem wird eine schmalbandige Infrarotkamera erprobt. FITSat ähnelt We Wish, stammt aber vom Fukuoka Institute of Technology und dient der Erprobung optischer Kommunikationseinrichtungen mittels leistungsfähiger Leuchtdioden.

F-1 (1 kg) stammt von der FPT-Universität Hanoi (Vietnam) und umfasst eine einfache Kamera, ein 3-Achsen-Magnetometer sowie verschiedene Temperatursensoren. Die Lageregelung soll über Magnetfelder erfolgen. Der fünfte Cubesat im Bunde, TechEduSat (1 kg) ist ein Gemeinschaftsprojekt zwischen der San Jose State University (USA), ÅAC Microtec (Schweden) und dem NASA Ames Research Institute (USA). Dabei steht ein Kommunikationsexperiment über Iridium- bzw. Orbcom-Satelliten im Mittelpunkt. Der Satellit soll direkt mit diesen Telefonnetzen Kontakt aufnehmen und so Informationen zwischen Orbit und Erde ermöglichen.

Am 8. Oktober startete der erste reguläre Dragon-Frachter zur ISS. Beim Start kam es zu einem Triebwerksausfall an der ersten Stufe der Trägerrakete. Trotzdem erreichte das Raumfahrzeug einen Erdorbit und zwei Tage nach dem Start planmäßig die Raumstation. Nach dem Abkoppeln des Raumschiffes Dragon-CRS 1 am 28. Oktober und dessen Wasserung wurde im Rahmen der Auswertung bekannt, dass während des Fluges einer der drei Hauptcomputer einen wahrscheinlich strahlungsbedingten Neustart ausführte. Auf Strahlung führt man auch den Ausfall eines GPS-Moduls zurück. Beide Systeme sind mehrfach redundant an Bord des Raumschiffes vorhanden. Nach der Wasserung drang Wasser in ein Abteil mit elektrischen Komponenten ein. Damit verbunden war offenbar ein Verlust an elektrischer Leistung, wodurch sich der Inhalt einer Gefriereinheit von -95°C auf -65°C erwärmte. Offenbar gab es aber dadurch aber keine Schäden an den darin enthaltenen Blut- und Urinproben.

Von der Ankunft des Raumschiffs Sojus-TMA 06M am 25. Oktober an befanden sich mehrere Medakas in einem speziell dafür ausgestatteten Aquarium. Die Fische sind halb durchsichtig, so dass Veränderungen in ihrem Körper unmittelbar sichtbar werden. Zu den biologischen Experimenten zählte auch Bioemulsija, bei dem ein Bakterienstamm geklont wurde, wobei die Probiotika bestimmte Substanzen effektiver als ihre Vorfahren produzieren sollen. Bakterien können für bestimmte Stoffe auch als biologische Fabriken dienen.

Kurz nach dem Ankoppeln des wenige Stunden zuvor gestarteten Frachters Progress-M 17M führte die ISS in der Nacht zum 1. November ein Ausweichmanöver aus. Die Triebwerke des am Modul Pirs angekoppelten Raumschiffs Progress-M 16M wurden dafür verwendet.

Am 1. November stiegen Sunita Williams und Akihiko Hoshide für 6 Stunden und 38 Minuten aus der ISS aus, um eine Reparatur vorzunehmen. Zunächst wurde ein Radiator (Wärmeabstrahler) vom Kühlmittelkreiskauf getrennt und eingefahren. Anschließend wurde ein Reserveradiator mit dem Kühlkreislauf verbunden und ausgefahren. Beide Radiatoren befindet sich am Gitterstrukturelement P6 (Backbord 6) und dienen zur Kühlung der hier untergebrachten Steuer- und Ladeelektronik. P6 ist eines von 4 Gitterelementen, welches mit 4 großen Solarzellenpaneelen ausgestattet ist, die den größten Teil der elektrischen Energie für die ISS bereitstellen. Zusätzlich inspizierte und reinigte Sunita Williams ein Drehgelenk zur Nachführung der Solarzellenpaneele, damit diese immer auf die Sonne ausgerichtet werden können.

Am 17. November erfolgte die Kommandoübergabe von Sunita Williams an Kevin Ford. Am folgenden Abend begaben sich die Raumfahrer Juri Malentschenko, Sunita Williams und Akihiko Hoshide in ihr Raumschiff und schlossen gegen 20.10 Uhr die Luken zur Raumstation. Mit der Abkopplung gegen 23.26 Uhr endete die ISS-Expedition 33 endgültig, die Landung erfolgte am frühen Morgen des 19. November gegen 2.56 Uhr MEZ in der kasachischen Steppe.

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Zunächst mussten Ford, Nowizki und Tarelkin die Station rund 4 Wochen lang allein in Schuss halten. Neben den Wartungsarbeiten wurden noch verschiedene Experimente betreut bzw. medizinische Langzeituntersuchungen absolviert.

Mit dem Start von Sojus-TMA 07M am 19. Dezember 2012 begann die zweite Phase der Expedition 34, innerhalb der zwei Tage später mit der Kopplung am ISS-Modul Rasswjet die Besatzungsstärke auf 6 Personen anwuchs. Hauptaufgabe war neben der Instandhaltung der Raumstation die Durchführung verschiedener wissenschaftlicher und technischer Experimente in den Bereichen Astronomie, Biologie, Erderkundung, Medizin, Physik und Technik.

Neue Experimente betrafen Veränderungen der Oberflächenspannung in der Schwerelosigkeit durch Beimischung verschiedener Surfactants zu Wasser (ESA-Experiment FASTER) und die Erprobung eines Microflow genannten Durchfluss-Zytometers der kanadischen Weltraumagentur CSA, mit dem Zellen und komplexe Moleküle im Blutfluss durch mehrfarbiges Laserlicht identifiziert, gezählt und kategorisiert werden können. Damit soll auch die Eignung des Gerätes als medizinisches Instrument im Weltraum überprüft werden.

Mitte Januar 2013 fand außenbords ein weitgehend autonomes und von der Erde aus initiiertes automatisches Betankungsmanöver statt. Das dazu erforderliche Equipment der Robotic Refueling Mission war bereits im Sommer 2011 zur ISS gelangt. Während des mehrtägigen und mehrstufigen Versuchs wurden Sicherungsdrähte und Abdeckkappen entfernt, ein Einfüllstutzen ausgefahren und eine symbolische Menge Flüssigkeit übertragen. Dazu wurde die Erweiterung des kanadischen Manipulatorarms DEXTRE verwendet.

Ende Januar wurde erstmals eine direkte Kommunikation zwischen Raumstation und einer Empfangs- und Sendeeinheit am Boden mittels Laser zur Übermittlung aktueller wissenschaftlicher Daten durchgeführt. Dabei wurde Hardware verwendet, die 2011 im Verlaufe eines Außenbordeinsatzes an der Außenhaut des Moduls Swesda installiert und zuvor im Oktober vergangenen Jahres getestet wurde. Insgesamt wurden etwa 400 MByte mit Datenraten bis zu 125 MBit/s übertragen.

Am 9. Februar wurde der Frachter Progress-M 16M abgekoppelt und verglühte anschließend in der Atmosphäre. Am 11. Februar startete Progress-M 18M und koppelte nach nur etwa 4 Stunden Flugzeit automatisch am Ausstiegsmodul Pirs an. Dies war die letzte unbemannte Erprobung des neuen Annäherungsverfahrens vor dem Einsatz bei bemannten Sojus-Raumschiffen. Ein kleines Spektakel gab es am 14. Februar am Nachthimmel über Deutschland, als die dritte Stufe der Trägerrakete beim Verglühen eine deutliche Leuchtspur hinterließ.

Am 19. Februar kam es im Verlaufe einer Sofwareaktualisierung und einer Umschaltung auf ein Reservesystem zu einer etwa dreistündigen Unterbrechung aller Kommunikationsmöglichkeiten zwischen Bodenstationen und dem US-basierten Segment der ISS. Einige Tage zuvor hatte ein Kabeltechniker in Russland unbedacht eine wichtige Leitung auf der Erde gekappt, über die vielfältige Informationen von russischen Satelliten zu Bodenstationen liefen. Am 22. Februar hingegen konnte theoretisch Jedermann im Rahmen eines Google-Hangout unter dem Motto „Was Sie schon immer über das ISS-Leben wissen wollten“ mit den Besatzungsmitgliedern der Internationalen Raumstation kommunizieren, praktisch war dies jedoch nur wenigen vergönnt. Ganz allgemein haben insbesondere NASA und CSA ihre Öffentlichkeitsarbeit mit diesem und ähnlichen Kontakten speziell zu Bildungseinrichtungen intensiviert.

Am 1. März startete der zweite reguläre Dragon-Frachter auf einer Falcon-9-Trägerrakete zur ISS. Trotz eines Problems mit der Aktivierung dreier Steuertriebwerksgruppen verlief die Mission erfolgreich. Mehr als 1 Tonne Material konnte am 26. März auf die Erde zurück transportiert werden.

Am 16. März landete die Besatzung des Raumschiffes Sojus-TMA 06M, die aus Oleg Nowizki, Kevin Ford und Jewgeni Tarelkin bestand. Am Tag zuvor hatte Ford das Kommando über die Station erstmals an einen Kanadier übergeben. Chris Hadfield machte seine Sache gut und brillierte obendrein als Entertainer aus dem All. Mit der Kommandoübernahme begann gleichzeitig die ISS-Expedition 35.

Nach der Landung absolvierten Nowizki und Tarelkin erstmals noch ein besonderes Programm. Zunächst wurde ein handgesteuerter Abstieg auf den Planeten Mars in einer Zentrifuge simuliert. Am Tag darauf absolvierten die beiden Kosmonauten einensimulierten Ausstieg auf dem Mars, wobei eine Apparatur dafür sorgte, dass die Schwerkraft der auf dem Roten Planeten entsprach.

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